И. Неплюєв . 19 (30) квітня 1743 року Оренбург був закладений втретє, на місці колишньої Бердської фортеці (Бердського містечка), за 70 верст від Красногорського урочища. Неплюєв особисто вибрав влітку 1742 року нове місце біля впадання в Яїк річки Сакмари, оточене лісами і орними землями.
У 1850-1881 роках Оренбург – центр генерал-губернаторства. З 1859 року – адміністративний центр області оренбурзьких киргизів (росіяни спочатку називали казахів “киргизами”). До 1868 року тут перебували установи, які відали прикордонними справами, управлінням казахів Молодшого жузу.
1920 року декретом ВЦВК саме Оренбург як найбільше і найближче до степу російське місто було проголошено першою столицею Казахської АРСР у складі РРФСР, і воно залишалося нею впродовж 5 років, до переведення адміністративного центру республіки 1925 року в Кзил-Орду.
Походить від назви річки Орь (ліва притока Уралу). У перекладі з німецької означає “фортеця на річці Орь”. Назву місту дали як данину "німецькій моді" тієї епохи (місто заснували 1735 р. за часів Анни Іоанівни).